PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Europaudvalget 2003-04
EUU Alm.del Bilag 789
Offentligt

PDF udgave (150 KB)

Medlemmerne af Folketingets Europaudvalg

og deres stedfortrædere

Bilag

Journalnummer

400.C.2-0

Kontor

EUK

20. april 2004

KOMITÉSAG

Til underretning for Folketingets Europaudvalg vedlægges Indenrigs- og

Sundhedsministeriets notat samt grundnotat om forslag til

kommissionsbeslutning om markedsføring i henhold til artikel 31 i direktiv

2001/83/EF af humanmedicinske lægemidler, som indeholder det virksomme

stof ”Celecoxib”.

Kommissionen har oplyst, at medlemsstaternes stillingtagen skal være

formanden for forskriftskomitéen i hænde senest den 23. april 2004.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Indenrigs- og Sundhedsministeriet

4.kt. J.nr. 2004-1307-58

SUM nr. 0381

Notat til Folketingets Europaudvalg om forslag til

kommissionsbeslutning om markedsføring i henhold til artikel 31 i

direktiv 2001/83/EF af humanmedicinske lægemidler, som

indeholder det virksomme stof ”Celecoxib”

./.

Ovennævnte forslag er beskrevet i vedlagte grundnotat.

Forslaget behandles i skriftlig procedure, og Kommissionen har oplyst, at

medlemsstaternes stillingtagen skal være formanden for forskriftskomitéen i hænde

senest den 23. april 2004.

Der er allerede i dag udstedt nationale markedsføringstilladelser til lægemidler, som

indeholder stoffet celecoxib i samtlige medlemsstater.

Artikel 31 i direktiv 2001/83/EF kan imidlertid i særlige tilfælde anvendes af

medlemsstaterne, Kommissionen eller indehaveren af en markedsføringstilladelse til at

rejse en sag vedrørende en markedsføringstilladelse, såfremt en sag har interesse for

Fællesskabet. Spørgsmålet indbringes for agenturets ekspertudvalg CPMP (Comittee

for Proprietary Medicinal Products) for at få det behandlet med en begrundet udtalelse

efter proceduren i artikel 32, inden der træffes afgørelse om en markedsføringstilladelse

bør opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages.

I juli 2002 anmodede Frankrig CPMP om at fremsætte en udtalelse om hvorvidt

markedsføringstilladelserne for lægemidler indeholdende COX-2-hæmmere (celecoxib,

etoricoxib, rofecoxib, valdecoxib og parecoxib) burde opretholdes, ændres,

suspenderes eller inddrages, i forbindelse med en revurdering af benefit/risk-forholdet

for denne klasse af produkter.

De specifikke spørgsmål vedrørte sikkerheden for mavetarmkanalen og

hjertekarsystemet. I oktober 2002 fremsatte CPMP yderligere spørgsmål vedrørende

alvorlige overfølsomhedsreaktioner og alvorlige hudreaktioner under behandling med

COX-2 hæmmere.

CPMP afgav en udtalelse den 20. november 2003.

Efter vurderingen af de fremlagte oplysninger om celecoxib, etoricoxib, rofecoxib,

valdecoxib og parecoxib vedtog CPMP en harmoniseret ordlyd til indsættelse i

produktresuméet for alle COX-2-hæmmere, som er omfattet af den indbragte sag eller

omfattet af den faglige vurdering. I sin begrundelse for ændringerne i produktresumeet

anfører CPMP følgende betragtninger:

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Udvalget fandt ikke, at der burde tilføjes nye kontraindikationer i nogen af de

pågældende produktresuméer.

Udvalget konkluderede, at der skulle tilføjes en advarsel om den

gastrointestinale sikkerhed af lægemidler indeholdende celecoxib, etoricoxib,

parecoxib, rofecoxib og valdecoxib, hovedsagelig vedrørende samtidig

anvendelse af acetylsalicylsyre.

Udvalget konkluderede, at der skulle tilføjes en advarsel om den

kardiovaskulære sikkerhed af lægemidler indeholdende celecoxib, etoricoxib,

parecoxib, rofecoxib og valdecoxib, hovedsagelig vedrørende risikoen for

blodprop i hjertet.

Udvalget konkluderede, at der skulle tilføjes/ændres en advarsel om mulige

alvorlige hudreaktioner og hypersensitivitetsreaktioner fremkaldt af lægemidler

indeholdende celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib og valdecoxib.

Udvalget fandt som følge heraf, at benefit/risk-forholdet for lægemidler

indeholdende celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib og valdecoxib fortsat

er gunstigt.

Det er Lægemiddelstyrelsens opfattelse, at forslaget udgør en forbedring af

sundhedsbeskyttelsen, idet nogle vigtige informationer om lægemidlernes sikkerhed for

mavetarmkanal, hjertekarsystem og hud nu er præciseret i produktinformationen.

Det er Lægemiddelstyrelsens vurdering, at de pågældende lægemidler fortsat fuldt ud

lever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kvalitet. Det er

Lægemiddelstyrelsens opfattelse, at ændringerne i markedsføringstilladelserne til de

pågældende lægemidler vil indebære behandlingsmæssige fordele.

Regeringen kan på denne baggrund støtte Kommissionens forslag.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Grundnotat til Folketingets Europaudvalg om forslag til

kommissionsbeslutning om markedsføring i henhold til artikel 31 i

direktiv 2001/83/EF af humanmedicinske lægemidler som

indeholder det virksomme stof "Celecoxib"

1. Indledning

Kommissionens forslag (EMEA/H/A-31/503) til den ovenfor nævnte beslutning er

fremsendt til medlemsstaterne den 23. marts 2004.

Forslaget har som retsgrundlag artikel 10, stk. 2, i Rådets forordning 2309/93 om

fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og

veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk agentur for

lægemiddelvurdering.

Forslaget behandles i skriftlig procedure, og Kommissionen har oplyst, at

medlemsstaternes stillingtagen til forslaget skal være formanden for forskriftskomitéen

i hænde senest den 23. april 2004.

Der er allerede udstedt nationale markedsføringstilladelser til lægemidler indeholdende

celecoxib i samtlige medlemsstater.

Artikel 31 i direktiv 2001/83/EF kan imidlertid i særlige tilfælde anvendes af

medlemsstaterne, Kommissionen eller indehaveren af en markedsføringstilladelse til at

rejse en sag vedrørende en markedsføringstilladelse, såfremt en sag har interesse for

Fællesskabet. Spørgsmålet indbringes for agenturets ekspertudvalg CPMP (Comittee

for Proprietary Medicinal Products) for at få det behandlet med en begrundet udtalelse

efter proceduren i artikel 32, inden der træffes afgørelse om en markedsføringstilladelse

bør opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages.

I juli 2002 anmodede Frankrig CPMP om at fremsætte en udtalelse om hvorvidt

markedsføringstilladelserne for lægemidler indeholdende COX-2-hæmmere (celecoxib,

etoricoxib, rofecoxib, valdecoxib og parecoxib) burde opretholdes, ændres,

suspenderes eller inddrages, i forbindelse med en revurdering af benefit/risk-forholdet

for denne klasse af produkter.

De specifikke spørgsmål vedrørte sikkerheden for mavetarmkanalen og

hjertekarsystemet. I oktober 2002 fremsatte CPMP yderligere spørgsmål vedrørende

alvorlige overfølsomhedsreaktioner og alvorlige hudreaktioner under behandling med

COX-2 hæmmere.

CPMP afgav en udtalelse den 20. November 2003. Indholdet er nærmere beskrevet i

afsnit 2 i dette notat.

Kommissionens beslutning træffes efter forvaltningsproceduren i Det Stående Udvalg

for Humanmedicinske Lægemidler. Hvis der er kvalificeret flertal for forslaget,

vedtager Kommissionen forslaget. Opnås der ikke kvalificeret flertal, forelægger

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Kommissionen forslaget for Rådet, der træffer afgørelse med kvalificeret flertal. Rådet

kan forkaste forslaget ved simpelt flertal.

Har Rådet ikke inden for en frist på 3 måneder truffet nogen afgørelse, vedtager

Kommissionen forslaget.

2. Forslagets formål og indhold

Vedtagelse af kommissionens forslag til beslutning indebærer, at de 15 medlemslande,

her i blandt Danmark, som er omfattet af artikel 31 proceduren, efterkommer denne

beslutning senest 30 dage efter meddelelsen heraf. Medlemsstaterne underretter straks

Kommissionen og CPMP herom.

Beskrivelse af proceduren og CPMP’s udtalelse

COX-2 hæmmerne celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, parecoxib og valdecoxib er en

forholdsvis ny gruppe stoffer, hvis fælles farmakologiske virkning er selektiv hæmning

af enzymet cyclooxygenase-2. Lægemidlerne er dermed en videreudvikling af de ældre

”gigtmidler” (NSAIDs), som både hæmmer cyclooxygenase 1 (COX-1) og 2 (COX-2).

COX-2 hæmmere anvendes især til behandling af patienter med kroniske

inflammatoriske degenerative ledsygdomme som leddegigt og slidgigt. Nogle COX-2

hæmmere er desuden godkendt til akutte smerter og menstruationssmerter. Valdecoxib

er godkendt efter, at artikel 31 proceduren blev indledt. Parecoxib, der er et prodrug til

valdecoxib, er godkendt til korttidsbehandling af postoperative smerter ved intravenøs

eller intramuskulær indgift. Anvendelsesområdet er dermed næsten sammenfaldende

med de ældre NSAIDs.

På grund af COX-2 hæmmernes bedre sikkerhedsprofil med hensyn til risiko for

blødning, sår og perforation i mavesækken har forbruget været meget stort, og der

foreligger en omfattende mængde toksikologiske, farmakologiske, kliniske og

epidemiologiske data.

Ved den første godkendelse forelå der ikke tilstrækkelige data til dokumentation af

lægemidlernes virkning og sikkerhed på længere sigt ved behandling af kroniske

ledsygdomme sammenlignet med de ældre NSAIDs. Desuden havde man kun

begrænset kendskab til sikkerheden af COX-2-hæmmere under normal brug, dvs. uden

for kliniske undersøgelser, som det er tilfældet med alle nye lægemidler, der indføres i

klinisk praksis. Der er udført store kliniske undersøgelser (VIGOR: rofecoxib versus

naproxen, CLASS: celecoxib versus diclofenac eller ibuprofen) med anvendelse af høje

doser, og resultaterne er publiceret og omhandler specielt sikkerheden for mavesækken.

I sin vurdering udtaler CPMP, at virkningen ved kroniske ledsygdomme er større end

placebos og svarer til virkningen af klassiske NSAIDs (diclofenac, naproxen,

ibuprofen) i sammenlignende kliniske undersøgelser med ækvipotent dosering og

samme behandlingsvarighed.

Hvad angår lægemidlets sikkerhed, finder CPMP ikke, at der er blevet påvist væsentlige

og vedvarende fordele med hensyn til bivirkninger for mavetarmkanalen af COX-2

hæmmere sammenlignet med konventionelle NSAIDs. Det er almindeligt kendt, at

forskellige NSAIDs ikke har kvantitative risiko for maveblødning. De kliniske

oplysninger, der blev forelagt specielt for celecoxib, var forenelige med, at stoffet har

fordele sammenlignet med naproxen med hensyn til gastrointestinal påvirkning. Hvad

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

angår gastrointestinal sikkerhed i forbindelse med udvikling af komplicerede mavesår

svarede stoffet til de ældre NSAIDs ibuprofen og diclofenac, som også normalt

opfattes som de mest ”sikre” i klassen.

CPMP besluttede derfor, at der for alle COX-2-hæmmere tilføjes en generel udtalelse

om patienter med risiko for at udvikle gastrointestinale komplikationer i forbindelse

med NSAIDs i produktresuméets afsnit 4.4 “Særlige advarsler og forsigtighedsregler

vedrørende brugen” og 5.1 “Farmakodynamiske egenskaber”.

CPMP vurderede også sikkerheden af kombinationen af COX-2 hæmmere og

acetylsalicylsyre (ASA). ASA anvendes i en lille dosis hyppigt til at forebygge

blodpropper, idet stoffet hæmmer blodpladernes evne til at klumpe sammen. Klassiske

NSAIDs hæmmer COX-1, som findes i blodplader, og har dermed en vis om end

mindre virkning end ASA mod dannelse af blodprop. COX-2 findes ikke i blodplader,

og derfor har COX-2 hæmmere ingen forebyggende virkning mod blodpropper.

COX-2 hæmmernes fordele, at bevirke mindre risiko for mavesår og mindre risiko for

blødning, har været et argument for især at anvende disse midler til ældre personer,

som synes at have størst risiko for komplikationer fra mavesækken. Til gengæld har

ældre personer hyppigere hjertekarsygdomme med risiko for blodprop og bruger

hyppigere ”hjertemagnyl”.

CPMP konkluderede, at det er uvist om den gastrointestinale toksicitetsprofil af

COX-2-hæmmere anvendt sammen med ASA er ringere end af konventionelle

NSAIDs anvendt sammen med ASA, men intet tyder på, at den skulle være bedre. På

grundlag af den nuværende viden om celecoxib er produktresuméet blevet ajourført

med tilføjelse af muligheden for større gastrointestinal toksicitet end af

COX-2-hæmmere eller acetylsalicylsyre anvendt hver for sig.

Som beskrevet ovenfor har COX-2-hæmmere, herunder celecoxib, ingen hæmmende

virkning på blodplader i terapeutisk dosering. Forskellen i virkning på blodplader

mellem COX-1-hæmmende NSAIDs og selektive COX-2-hæmmere kan have klinisk

betydning for patienter med risiko for udvikling af blodpropper. Der foreligger en

tendens til større risiko for blodprop i hjertet i forbindelse med celecoxib end med

naproxen og diclofenac, og COX-2-hæmmere kan anses at have lidt større

kardiovaskulær risiko end konventionelle NSAIDs.

Derfor skal produktresuméet for alle COX-2-hæmmere, herunder celecoxib, ændres, i

afsnit 4.4 “Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen” ved tilføjelse af

en advarsel for patienter med tidligere hjertekarsygdom og patienter, som anvender

ASA i lav dosering til forebyggelse af blodpropper.

I forhold til klassiske NSAIDs, især diclofenac, var hyppigheden af hudreaktioner,

specielt udslæt, betydeligt højere med celecoxib i de tre undersøgelser MAA, CLASS og

SUCCESS. Resultaterne giver grundlag for at konkludere, at patienter i behandling med

celecoxib har større risiko for at få udslæt end patienter som får diclofenac, og måske

også større risiko for at udvikle nældefeber end patienter som får andre NSAIDs.

Der er endvidere indberettet enkeltstående tilfælde af mere alvorlige hudreaktioner

(Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse) i forbindelse med

celecoxib. Hyppigheden ser ikke ud til at være anderledes end for konventionelle

NSAIDs.

Derfor besluttede CPMP, at der for samtlige COX-2-hæmmere indsættes/ændres en

generel redegørelse om hypersensitivitet og alvorlige hudreaktioner i produktresuméets

afsnit 4.4 “Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen”.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Efter vurderingen af de fremlagte CPMP en om celecoxib, etoricoxib, rofecoxib,

valdecoxib og parecoxib vedtog oplysninger harmoniseret ordlyd til indsættelse i

produktresuméet for alle COX-2-hæmmere, som er omfattet af den indbragte sag eller

omfattet af den faglige vurdering.

I sin begrundelse for ændringerne i produktresumeet anfører CPMP følgende

betragtninger:

Udvalget fandt ikke, at der burde tilføjes nye kontraindikationer i nogen af de

pågældende produktresuméer.

Udvalget konkluderede, at der skulle tilføjes en advarsel om den

gastrointestinale sikkerhed af lægemidler indeholdende celecoxib, etoricoxib,

parecoxib, rofecoxib og valdecoxib, hovedsagelig vedrørende samtidig

anvendelse af acetylsalicylsyre.

Udvalget konkluderede, at der skulle tilføjes en advarsel om den

kardiovaskulære sikkerhed af lægemidler indeholdende celecoxib, etoricoxib,

parecoxib, rofecoxib og valdecoxib, hovedsagelig vedrørende risikoen for

blodprop i hjertet.

Udvalget konkluderede, at der skulle tilføjes/ændres en advarsel om mulige

alvorlige hudreaktioner og hypersensitivitetsreaktioner fremkaldt af lægemidler

indeholdende celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib og valdecoxib.

Udvalget fandt som følge heraf, at benefit/risk-forholdet for lægemidler

indeholdende celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib og valdecoxib fortsat

er gunstigt.

3. Nærheds- og proportionalitetsprincippet

Der er tale om en gennemførelsesforanstaltning for en allerede vedtagen retsakt.

4. Udtalelser

Europaparlamentet skal ikke udtale sig om forslaget.

5. Forslagets konsekvenser for Danmark

COX-2 hæmmerne har efter den oprindelige godkendelse fået en meget stor

markedsandel, selv om de klassiske NSAIDs fortsat udgør over 70% af det samlede

forbrug af ”gigtmidler” i Danmark. CPMP’s samlede faglige vurdering ændrer ikke på

de godkendte indikationsområder, idet udvalget finder, at virkningen er ligeværdig med

de ældre NSAIDs. Udvalget finder heller ikke grund til specifikt at udelukke nye

patientpopulationer fra at blive behandlet med de i forslaget nævnte lægemidler ud fra

de nævnte sikkerhedsoplysninger.

Alligevel indeholder CPMP’s samlede faglige vurdering en række betragtninger. For det

første synes der ikke at være væsentlige og vedvarende fordele med hensyn til at undgå

bivirkninger for mavetarmkanalen af COX-2 hæmmere sammenlignet med

konventionelle NSAIDs, det gælder især, når man sammenligner med de mest sikre

NSAIDs, ibuprofen og diclofenac.

For det andet foreligger der en tendens til større risiko for blodprop i hjertet i

forbindelse med celecoxib end med NSAIDs. COX-2-hæmmere kan anses at have lidt

større kardiovaskulær risiko end konventionelle NSAIDs.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

I betragtning af at COX-2 hæmmerne især er markedsført og anvendt som

førstevalgspræparater til ældre mennesker, som er i særlig risiko for komplikationer fra

mavetarmkanalen, men som også hyppigst har behov for behandling med

acetylsalicylsyre pga. risiko for blodprop, er det spørgsmålet om de to kontrasterende

udsagn i produktresumeet vedrørende kombinationen af acetylsalicylsyre og COX-2

hæmmere, hvor et fravalg af acetylsalicylsyre betyder øget risiko for blodprop og et

tilvalg øget risiko for blødning, sår eller perforation i mavesækken, i fremtiden kan

begrunde at COX-2 hæmmere skulle foretrækkes frem for klassiske NSAIDs til

behandling af ældre patienter.

Forslaget udgør en forbedring af sundhedsbeskyttelsen, idet visse vigtige informationer

om lægemidlernes sikkerhed for mavetarmkanal, hjertekarsystem og hud nu er

præciseret i produktinformationen.

Det er Lægemiddelstyrelsens vurdering, at de pågældende lægemidler fortsat fuldt ud

lever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kvalitet. Det er

Lægemiddelstyrelsens opfattelse, at ændringerne i markedsføringstilladelserne til de

pågældende lægemidler vil indebære behandlingsmæssige fordele.

Forslaget vil ikke have statsfinansielle konsekvenser.

En vedtagelse af Kommissionens forslag vil ikke kræve lovgivning, men indebærer pligt

for administrationen til at anerkende den pågældende beslutning som bindende for

Danmark.

6. Høring

Ansøgninger om markedsføringstilladelser til lægemidler foreligger

Lægemiddelstyrelsen ikke for andre myndigheder eller organisationer, da disse sager

med ledsagende dokumentationsmateriale indeholder oplysninger om

forretningshemmeligheder af sensitiv karakter.

7. Tidligere forelæggelse for Folketingets Europaudvalg

Forslaget har ikke tidligere været forelagt Folketingets Europaudvalg.

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files