Medlemmerne af Folketingets Europaudvalg og deres stedfortrædere Bilag Journalnummer Kontor 1 400.C.2-0 EUK 7. oktober 2004 KOMITÉSAG Til underretning for Folketingets Europaudvalg vedlægges Indenrigs- og Sundhedsministeriets notat samt grundnotat om forslag til kommissionsbeslutning om markedsføring i henhold til artikel 31 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af de humanmedicinske lægemidler, som indeholder det virksomme stof ”Paroxetin”. Medlemsstaternes stillingtagen skal være formanden for forskriftskomitéen i hænde senest den 8. oktober 2004.

1 Indenrigs- og Sundhedsministeriet 4.kt. J.nr. 2004-1307-86 SUM nr. 0404 Notat til Folketingets Europaudvalg om forslag til kommissionsbeslutning om markedsføring i henhold til artikel 31 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af de humanmedicinske lægemidler, som indeholder det virksomme stof ”Paroxetin” . / . Ovennævnte forslag er beskrevet i vedlagte grundnotat. Forslaget  behandles  i  skriftlig  procedure,  og  Kommissionen  har  oplyst,  at medlemsstaternes stillingtagen  skal  være  formanden  for forskriftskomitéen  i hænde senest den 8. oktober 2004. Der er allerede udstedt nationale markedsføringstilladelser til lægemidler indeholdende paroxetin i samtlige medlemsstater. Artikel 31 i direktiv 2001/83/EF kan i særlige tilfælde anvendes af medlemsstaterne, Kommissionen eller indehaveren af en markedsføringstilladelse, såfremt en sag har interesse for Fællesskabet. Spørgsmålet indbringes for agenturets ekspertudvalg CPMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) for at få det behandlet med en begrundet udtalelse efter proceduren i artikel 32, inden der træffes afgørelse om, hvorvidt en markedsføringstilladelse bør opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages. Den 13. juni 2003 anmodede Det Forenede Kongerige Storbritannien og Nordirland CPMP om at fremsætte en udtalelse om, hvorvidt lægemidler indeholdende paroxetin burde opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages. De specifikke spørgsmål vedrørte abstinensreaktioner i forbindelse med ophør af behandling med paroxetin samt en signifikant øget risiko for emotionel labilitet, selvdestruktiv adfærd, fjendtlig adfærd og selvmordsadfærd hos børn og unge, som blev behandlet med paroxetin i kliniske forsøg. Desuden kunne der ikke påvises en effekt af paroxetin i denne population. Som følge af disse data har Det Forenede Kongerige kontraindiceret brugen af paroxetin til børn i alderen 18 år og derunder. Paroxetin bruges først og fremmest til behandling af moderat til svær depression,

2 men  er  også   godkendt  til  andre   psykiatriske  lidelser   som  panikangst, obsessiv-kompulsiv   tilstand,   socialfobi,   generaliseret   angstsyndrom   og posttraumatisk stress-syndrom. Efter vurderingen konkluderede CPMP, at paroxetin er effektiv til behandling af ovennævnte psykiatriske lidelser. der er behov for at informere om, at langtidseffekten er bedst belyst ved depression, panikangst og obsessiv-kompulsiv tilstand, mens langtidseffekten ved socialfobi, generaliseret angstsyndrom og posttraumatisk stress-syndrom ikke er tilstrækkeligt dokumenteret. virkning ikke er blevet påvist ved børn og unge med depression. der er utilstrækkelig evidens vedrørende virkning til behandling af panikangst og obsessiv-kompulsiv tilstand. der skulle foretages mindre justeringer i doseringsafsnittet med hensyn til den maksimale dosis af paroxetin. At der er mulighed for øget risiko for selvmordsadfærd hos unge voksne (18-29 år), selv om den øgede risiko ikke er statistisk signifikant. Efter vurderingen vedtog CPMP, at der bør indføres en bemærkning i produktresumeets afsnit om særlige advarsler og forsigtighedsregler, der anbefaler, at paroxetin ikke bør anvendes til børn og unge, og at bivirkningsafsnittet udvides med erfaringerne fra de pædiatriske kliniske forsøg. produktresumeet bør tilføjes en vejledning om nedtitrering af dosis, når behandlingen skal afsluttes, såvel som en advarsel om og en beskrivelse af abstinenssymptomerne. produktresumeet skal beskrive de symptomer hos spædbørn, der kan forekomme, når mødrene tog paroxetin i den sidste del af graviditeten. bivirkningen akatisi (indre uro, bevægetrang) indføjes i det relevante afsnit i produktresuméet. Sammenfattende konkluderede CPMP, at forholdet mellem fordele og risici ved brugen af paroxetin til de godkendte indikationer er positivt, og at markedsføringstilladelserne bør opretholdes, når produktinformationen ændres som beskrevet ovenfor. Det er Lægemiddelstyrelsens vurdering, at de pågældende lægemidler fortsat fuldt ud lever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kvalitet. Det er Lægemiddelstyrelsens opfattelse, at markedsføringen af de pågældende lægemidler kan indebære behandlingsmæssige fordele.

3 Regeringen kan på denne baggrund støtte Kommissionens forslag.

4 Grundnotat til Folketingets Europaudvalg om forslag til kommissionsbeslutning om markedsføring i henhold til artikel 31 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af de humanmedicinske lægemidler, som indeholder det virksomme stof "paroxetin" 1. Indledning Kommissionens  forslag  (EMEA/H/A-31/558)  til  den  ovenfor  nævnte beslutning er fremsendt til medlemsstaterne den 8. september 2004. Forslaget har som retsgrundlag artikel 10, stk. 2, i Rådets forordning 726/2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk agentur for lægemiddelvurdering. Forslaget  behandles  i  skriftlig  procedure,  og  Kommissionen  har  oplyst,  at medlemsstaternes  stillingtagen  til  forslaget  skal  være  formanden  for forskriftskomitéen i hænde senest den 8. oktober 2004. Der  er  allerede  udstedt  nationale  markedsføringstilladelser  til  lægemidler indeholdende paroxetin i samtlige 15 medlemsstater. Artikel  31  i  direktiv  2001/83/EF  kan  i  særlige  tilfælde  anvendes  af medlemsstaterne,    Kommissionen    eller    indehaveren    af    en markedsføringstilladelse,  såfremt  en  sag  har  interesse  for  Fællesskabet. Spørgsmålet indbringes for agenturets ekspertudvalg  CPMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) for at få det behandlet med en begrundet udtalelse efter proceduren i artikel 32, inden der træffes afgørelse om, hvorvidt en  markedsføringstilladelse  bør  opretholdes,  ændres,  suspenderes  eller inddrages. Den  13.  juni  2003  anmodede  Det  Forenede  Kongerige  Storbritannien  og Nordirland  CPMP  om  at  fremsætte  en  udtalelse  om,  hvorvidt  lægemidler indeholdende paroxetin burde opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages. De specifikke spørgsmål vedrørte abstinensreaktioner i forbindelse med ophør af  behandling  med  paroxetin  samt  en  signifikant  øget  risiko  for  emotionel labilitet, selvdestruktiv adfærd, fjendtlig adfærd og selvmordsadfærd hos børn og

5 unge, som blev behandlet med paroxetin i kliniske forsøg. Desuden kunne der ikke påvises en effekt af paroxetin i denne population. Som følge af disse data har Det Forenede Kongerige kontraindiceret brugen af paroxetin til børn i alderen 18 år og derunder. CPMP afgav en udtalelse den 22. april 2004. Indholdet er nærmere beskrevet i afsnit 2 i dette notat. Kommissionens beslutning træffes efter forvaltningsproceduren i Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler. Hvis der er kvalificeret flertal for forslaget, vedtager Kommissionen forslaget. Opnås der ikke kvalificeret flertal, forelægger Kommissionen forslaget for Rådet, der træffer afgørelse med kvalificeret flertal. Rådet kan forkaste forslaget ved simpelt flertal. Har Rådet ikke inden for en frist på 3 måneder truffet nogen afgørelse, vedtager Kommissionen forslaget. 2. Forslagets formål og indhold Vedtagelse  af  Kommissionens  forslag  til  beslutning  indebærer,  at  de  25 medlemslande,  heriblandt  Danmark,  som  er  omfattet  af  artikel  31  proceduren, efterkommer  denne  beslutning  senest  30  dage  efter  meddelelsen  heraf.  De underretter straks Kommissionen og CPMP herom. Kort beskrivelse af proceduren og CPMP’s udtalelse Paroxetin er et antidepressivum af klassen SSRI (selective serotonin reuptake i nhibitor), som fik en markedsføringstilladelse i 1990 under navnene Seroxat® (i de   fleste   EU-lande)   og   Paxil®   (i   USA).   Der   er   siden   givet markedsføringstilladelse  til  et  stort  antal  generiske  produkter  indeholdende paroxetin. Paroxetin bruges først og fremmest til behandling af moderat til svær depression, men  er  også   godkendt  til  andre   psykiatriske  lidelser   som  panikangst, obsessiv-kompulsiv   tilstand,   socialfobi,   generaliseret   angstsyndrom   og posttraumatisk stress-syndrom. CPMP foretog først en vurdering af virkningen af paroxetin på de godkendte indikationer og konkluderede, at paroxetin er effektiv til behandling af ovennævnte psykiatriske lidelser. Der var enighed om, at der er behov for at informere om, at langtidseffekten er bedst belyst ved depression, panikangst og obsessiv-kompulsiv tilstand, mens langtidseffekten ved socialfobi, generaliseret angstsyndrom og posttraumatisk stress-syndrom ikke er tilstrækkeligt dokumenteret. På nuværende tidspunkt er paroxetin ikke godkendt til brug hos børn og unge i

6 nogen EU-medlemsstat. På baggrund af de data, der foreligger, konkluderede CPMP, at virkning ikke er blevet påvist hos børn og unge med depression. Der er utilstrækkelig evidens vedrørende virkning til behandling af panikangst og obsessiv-kompulsiv tilstand. CPMP vurderede herefter doseringsafsnittet og anbefalede visse mindre justeringer mht. til den maksimale dosis af paroxetin. Mht. paroxetins sikkerhed konkluderede CPMP, at der er en mulighed for øget risiko for selvmordsadfærd hos unge voksne (18-29 år), selv om den øgede risiko ikke er statistisk signifikant. Dette fænomen er ikke påvist i de ældre aldersgrupper. I den pædiatriske population (7-17 år) er forholdene anderledes. Forekomsten af mulige selvmordsrelaterede hændelser og selvdestruktiv adfærd er 2-3 højere under behandling med paroxetin sammenlignet med placebo, og hændelser med fjendtlig adfærd optræder 6 gange hyppigere med paroxetin end med placebo. CPMP besluttede derfor, at der bør indføres en bemærkning i produktresumeets afsnit om særlige advarsler og forsigtighedsregler, der anbefaler, at paroxetin ikke bør anvendes til børn og unge, og at bivirkningsafsnittet udvides med erfaringerne fra de pædiatriske kliniske forsøg. Det har længe været kendt, at brat ophør med paroxetin og andre SSRI kan udløse abstinenssymptomer (eng. discontinuation symptoms).  Disse symptomer består især af søvnforstyrrelser, svimmelhed, ængstelse og hovedpine. Der kan også forekomme agitation, emotionel labilitet, irritabilitet, kvalme og diarre. Oftest er disse symptomer milde til moderate og forbigående. Hos nogle patienter kan symptomerne være mere udtalte og vare i længere tid. Der fandtes dog ikke tegn til afhængighed af paroxetin. CPMP besluttede, at produktresumeet bør tilføjes en vejledning om nedtitrering af dosis, når behandlingen skal afsluttes, såvel som en advarsel om og en beskrivelse af abstinenssymptomerne. CPMP besluttede også, at produktresumeet skal beskrive de symptomer hos spædbørn, der kan forekomme, når mødrene tog paroxetin i den sidste del af graviditeten. Endelig  skal  bivirkningen  akatisi  (indre  uro,  bevægetrang)  indføjes  i  det relevante afsnit i produktresuméet. Sammenfattende konkluderede CPMP, at forholdet mellem fordele og risici ved brugen af paroxetin til de godkendte indikationer er positivt, og at markedsføringstilladelserne bør opretholdes, når produktinformationen ændres som

7 beskrevet ovenfor. Som betingelser for markedsføringstilladelserne bør medlemsstaterne sikre, 1) at relevante lægemiddelformer/styrker bliver gjort tilgængelige mhp. at muliggøre op- og nedtitrering af doseringen som beskrevet i det reviderede produktresumé, 2) at periodiske sikkerhedsindberetninger skal tilsendes referencemedlemsstaterne og/eller de nationale kompetente myndigheder hver 6. måned i de næste 2 år. 3. Nærheds- og proportionalitetsprincippet Der er tale om en gennemførelsesforanstaltning for en allerede vedtagen retsakt.   4. Udtalelser Europa-Parlamentet skal ikke udtale sig om forslaget. 5. Forslagets konsekvenser for Danmark Lægemidler til behandling af depression og forskellige angsttilstande af klassen SSRI  (selective  serotonin  reuptake  inhibitor),  som  kom  på  markedet  sidst  i 1980’erne og begyndelsen af 1990’erne, har i de senere år haft offentlighedens interesse  pga.  mistanke   om  tilvænning  og  abstinenssymptomer.   To TV-udsendelser i BBC’s Panorama har fokuseret dels på denne problemstilling dels på risikoen for selvmordsadfærd under behandling med paroxetin. CPMP har  ved  flere  lejligheder  vurderet  risikoen  for  tilvænning  og  er  hver  gang kommet til den konklusion, at tilvænning i traditionel forstand, som det kendes fra opioider og benzodiazepiner, ikke ses ved SSRI. Forslaget ændrer ikke på den konklusion. Derimod ønsker CPMP at præcisere, at abstinenssymptomer forekommer, og at langsom udtrapning af behandlingen kan mindske generne. Øget risiko for selvmord er en integreret del af sygdommen alvorlig depression, og det har længe været beskrevet i den psykiatriske litteratur, at patienter med depression ofte realiserer deres selvmord, når behandlere og familie mener, at de pågældende er i bedring. Det vil derfor altid kunne diskuteres, om paroxetin og andre SSRI  giver en  højere  risiko for  selvmord  end andre  behandlinger af depression,  hvilket  bl.a.  Food  and  Drug  Administration  (FDA)  har  taget konsekvensen af ved at advare mod øget selvmordsadfærd for både SSRI og samtlige  andre  lægemidler  til  behandling  af  depression  hos  børn  og  unge. Forslaget medfører, at lægemidler indeholdende paroxetin ikke bør anvendes til børn og unge, og at man skal overvåge unge voksne nøje, idet risikoen for selvmord i den aldersklasse synes at være højere.  Det skal her nævnes, at

8 lægemidler indeholdende paroxetin i Danmark aldrig har været godkendt til brug hos børn og unge under 18 år. Forslaget gælder kun paroxetin, men der er ingen tvivl om, at der er tale om en klasseeffekt, hvilket medfører, at både Europa-Kommissionen og de nationale kompetente myndigheder senere må vurdere samtlige andre SSRI og beslægtede lægemidler i lyset af den nyeste viden.   Paroxetin og andre SSRI må fortsat vurderes som effektive lægemidler til de godkendte indikationer og i den sammenhæng udgør forslaget en forbedring af sundhedsbeskyttelsen. Det er Lægemiddelstyrelsens vurdering, at de pågældende lægemidler fortsat fuldt ud lever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kvalitet.  Det  er  Lægemiddelstyrelsens  opfattelse,  at  markedsføringen  af  de pågældende lægemidler kan indebære behandlingsmæssige fordele. Forslaget vil ikke have statsfinansielle konsekvenser. En  vedtagelse  af  Kommissionens  forslag  vil  ikke  kræve  lovgivning,  men indebærer pligt for administrationen til at anerkende den pågældende beslutning som bindende for Danmark. 6. Høring Ansøgninger   om   markedsføringstilladelser   til   lægemidler   foreligger Lægemiddelstyrelsen ikke for andre myndigheder eller organisationer, da disse sager  med  ledsagende  dokumentationsmateriale  indeholder  oplysninger  om forretningshemmeligheder af sensitiv karakter. 7. Tidligere forelæggelse for Folketingets Europaudvalg Forslaget har ikke tidligere været forelagt Folketingets Europaudvalg.