Medlemmerne af Folketingets Europaudvalg og deres stedfortrædere Bilag Journalnummer Kontor 1 400.C.2-0 EUK   23. februar 2005 KOMITÉSAG Til underretning for Folketingets Europaudvalg vedlægges Indenrigs- og Sundhedsministeriets notat samt grundnotat om forslag til kommissionsbe- slutning om markedsføring i henhold til artikel 31 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af de humanmedicinske lægemidler, som inde- holder det virksomme stof ”Paroxetin”. Medlemsstaternes stillingtagen skal være formanden for forskriftskomiteen i hænde senest den 19. februar 2005. Lægemiddelstyrelsen har vurderes, at markedsføringen af det pågældende lægemiddel kan indebære behandlingsmæssige fordele og i den sammenhæng udgør forslaget en bedring af sundhedsbeskyttelsesniveauet i Danmark.

2 Notat til Folketingets Europaudvalg om forslag til kommissionsbeslutning om markedsføring i henhold til artikel 31 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af de humanmedicinske lægemidler, som indeholder det virksomme stof ”Paroxetin” Ovennævnte forslag er beskrevet i vedlagte grundnotat. Forslaget behandles i skriftlig procedure, og Kommissionen har oplyst, at medlems- staternes  stillingtagen  skal  være  formanden  for  forskriftskomitéen  i  hænde  senest den 19. februar 2005 Der  er  allerede  udstedt  nationale  markedsføringstilladelser  til  lægemidler  indehol- dende paroxetin i samtlige medlemsstater. Artikel 31 i direktiv 2001/83/EF kan i særlige tilfælde anvendes af medlemsstater- ne, Kommissionen eller indehaveren af en markedsføringstilladelse, såfremt en sag har interesse for Fællesskabet. Spørgsmålet indbringes for agenturets ekspertudvalg CPMP (Committee for Medicinal Products) for at få det behandlet med en begrun- det udtalelse efter proceduren i artikel 32, inden der træffes afgørelse om, hvorvidt en markedsføringstilladelse bør opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages.   Den 13. juni 2003 anmodede Storbritannien og Nordirland CPMP om at fremsætte en  udtalelse  om,  hvorvidt  lægemidler  indeholdende  paroxetin  burde  opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages. De specifikke spørgsmål vedrørte abstinensre- aktioner i forbindelse med ophør af behandling med paroxetin samt en signifikant øget  risiko  for  emotionel  labilitet,  selvdestruktiv  adfærd,  fjendtlig  adfærd  og  selv- mordsadfærd hos børn og unge, som blev behandlet med paroxetin i kliniske for- søg.  Desuden  kunne  der  ikke  påvises  en  effekt  af  paroxetin  i  denne  population. Som følge af disse data har Storbritannien kontraindiceret brugen af paroxetin til børn i alderen 18 år og derunder. Paroxetin bruges først og fremmest til behandling af moderat til svær depress  i- on, men er også godkendt til andre psykiatriske lidelser som panikangst, obses- siv-kompulsiv tilstand, socialfobi, generaliseret angstsyndrom og posttraumatisk stress-syndrom. Efter vurderingen konkluderede CPMP, at   paroxetin  er  effektiv  til  behandling  af  ovennævnte  psykiatriske  lidel- ser. Indenrigs- og Sundhedsministeriet 4.kt. J.nr. 2005-1307-101 SUM nr. 0425 . / .

3 der er behov for at informere om, at langtidseffekten er bedst belyst ved depression, panikangst og obsessiv-kompulsiv tilstand, mens lang- tidseffekten  ved  socialfobi,  generaliseret  angstsyndrom  og  posttrau- matisk stress-syndrom ikke er tilstrækkeligt dokumenteret.   virkning ikke er blevet påvist ved børn og unge med depression.   der er utilstrækkelig evidens vedrørende virkning til behandling af pa- nikangst og obsessiv-kompulsiv tilstand. der skal foretages mindre justeringer i doseringsafsnittet med hensyn til den maksimale dosis af paroxetin. At  der  er  mulighed  for  øget  risiko  for  selvmordsadfærd  hos  unge voksne (18-29 år), selv om den øgede risiko ikke er statistisk signifi- kant.   der  bør  indføres  anbefaling  i  produktresumeets  afsnit  om  særlige advarsler og forsigtighedsregler af, at paroxetin ikke bør anvendes til børn og unge, og at bivirkningsafsnittet udvides med erfaringerne fra de pædiatriske kliniske forsøg.   produktresumeet bør tilføjes en vejledning om nedtitrering af dosis, når behandlingen skal afsluttes, såvel som en advarsel om og en be- skrivelse af abstinenssymptomerne.   produktresumeet skal beskrive de symptomer hos spædbørn, der kan forekomme, når mødrene tog paroxetin i den sidste del af gravidite- ten.   bivirkningen akatisi (indre uro, bevægetrang) indføjes i det relevante afsnit i produktresuméet.   Sammenfattende konkluderede CPMP, at forholdet mellem fordele og risici ved brugen af paroxetin til de godkendte indikationer er positivt, og at mar- kedsføringstilladelserne  bør  opretholdes,  når  produktinformationen  ændres som beskrevet ovenfor.   CPMP  afgav  ovennævnte  udtalelse  i  sagen  den  22.  april  2004.  I  løbet  af  beslut- ningsprocessen meddelte Storbritannien, at tre nye undersøgelser med direkte rele- vans   for   dette   spørgsmål   var   tilgængelige.   Kommissionen   anmodede   CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) om at gennemgå de nye til- gængelige oplysninger.   CHMP konkluderede at de supplerende oplysninger ikke gav anledning til at ændre CPMP’s udtalelse af 22. april 2004.   Idet Lægemiddelstyrelsen kan tilslutte sig CPMP’s udtalelse, er det Lægemiddelsty- relsens vurdering, at de pågældende lægemidler fortsat fuldt ud lever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kvalitet. Det er Lægemiddelstyrelsens

4 opfattelse, at markedsføringen af de pågældende lægemidler kan indebære behand- lingsmæssige fordele. Regeringen kan på denne baggrund støtte Kommissionens forslag. Grundnotat  til  Folketingets  Europaudvalg  om  forslag  til  kommissionsbe- slutning om markedsføring i henhold til artikel 31 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af de humanmedicinske lægemidler, som inde- holder det virksomme stof "paroxetin" – revised opinion Resumé En vedtagelse af det foreliggende forslag vil indebære, at markedsføringstilladelsen til  lægemidler  som  indeholder  paroxetin  opretholdes,  idet  der  foretages  visse  æn- dringer i lægemidlernes produktresumé. En vedtagelse af forslaget vil indebære behandlingsmæssige fordele, og i den sam- menhæng  udgør  forslaget  en  forbedring  af  sundhedsbeskyttelsesniveauet  i  Dan- mark.   1. Indledning Kommissionens forslag (EMEA/H/ 31-558) Revised opinion til den ovenfor nævnte beslutning er fremsendt til medlemsstaterne den 19. januar 2005. Forslaget har som retsgrundlag artikel 10, stk. 2, i Rådets forordning 726/2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagen- tur. Forslaget behandles i skriftlig procedure, og Kommissionen har oplyst, at medlems- staternes  stillingtagen  til  forslaget  skal  være  formanden  for  forskriftskomitéen  i hænde senest den 19. februar 2005. Der  er  allerede  udstedt  nationale  markedsføringstilladelser  til  lægemidler  indehol- dende paroxetin i samtlige 25 medlemsstater. Artikel 31 i direktiv 2001/83/EF kan i særlige tilfælde anvendes af medlemsstater- ne, Kommissionen eller indehaveren af en markedsføringstilladelse, såfremt en sag

5 har interesse for Fællesskabet. Spørgsmålet indbringes for agenturets ekspertudvalg CPMP (Committee for Medicinal Products) for at få det behandlet med en begrun- det udtalelse efter proceduren i artikel 32, inden der træffes afgørelse om, hvorvidt en markedsføringstilladelse bør opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages.   Den 13. juni 2003 anmodede Storbritannien og Nordirland CPMP om at fremsætte en  udtalelse  om,  hvorvidt  lægemidler  indeholdende  paroxetin  burde  opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages. De specifikke spørgsmål vedrørte abstinensre- aktioner i forbindelse med ophør af behandling med paroxetin samt en signifikant øget  risiko  for  emotionel  labilitet,  selvdestruktiv  adfærd,  fjendtlig  adfærd  og  selv- mordsadfærd hos børn og unge, som blev behandlet med paroxetin i kliniske for- søg.  Desuden  kunne  der  ikke  påvises  en  effekt  af  paroxetin  i  denne  population. Som følge af disse data har Storbritannien kontraindiceret brugen af paroxetin til børn i alderen 18 år og derunder. CPMP afgav en udtalelse den 22. april 2004. I løbet af beslutningsprocessen med- delte  Det  Forenede  Kongerige  Europa-Kommissionen,  at  tre  nye  undersøgelser med direkte relevans for dette spørgsmål var tilgængelige. Kommissionen anmode- de efter et møde i det stående udvalg CHMP (Committe for Medicinal Products for Human Use – Udvalget for Humanlægemidler – som erstatter CPMP) om at gen- nemgå de nye tilgængelige oplysninger. Indholdet af såvel CPMP’s udtalelse af 22. april 2004 som udtalelse vedr. de tre supplerende undersøgelser er nærmere beskre- vet i afsnit 2 i dette notat. Kommissionen træffer afgørelse om godkendelse eller nægtelse af godkendelse af udstedelse af en markedsføringstilladelse efter forvaltningsproceduren i Det Ståen- de Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler. Kommissionen vedtager de foreslåe- de foranstaltninger, der straks finder anvendelse. Opnås der ikke kvalificeret flertal i udvalget, forelægger Kommissionen sin beslutning for Rådet. Kommissionen kan i så  fald  udsætte  anvendelsen  af  de  foranstaltninger,  den  har  vedtaget,  i  1  måned. Rådet  kan  med  kvalificeret  flertal  træffe  anden  afgørelse  inden  for  1  måned.  Har Rådet ikke inden for fristen på 1 måned truffet en anden afgørelse, gennemfører Kommissionen sin beslutning. 2. Forslagets formål og indhold Vedtagelse af Kommissionens forslag til beslutning indebærer, at de 25 medlems- lande, heriblandt Danmark, som er omfattet af artikel 31 proceduren, efterkommer denne  beslutning  senest  30 dage  efter  meddelelsen  heraf.  De  underretter  straks Kommissionen og CHMP herom. Kort beskrivelse af proceduren og CPMP’s udtalelse af 22. april 2004 Paroxetin er et antidepressivum af klassen SSRI (selective serotonin reuptake inhi- bitor),  som  fik  en  markedsføringstilladelse  i  1990  under  navnene  Seroxat®  (i  de fleste EU-lande) og Paxil® (i USA). Der er siden givet markedsføringstilladelse til et stort antal generiske produkter indeholdende paroxetin.

6 Paroxetin bruges først og fremmest til behandling af moderat til svær depression, men  er  også  godkendt  til  andre  psykiatriske  lidelser  som  panikangst,  obsessiv- kompulsiv tilstand, socialfobi, generaliseret angstsyndrom og posttraumatisk stress- syndrom. CPMP foretog først en vurdering af virkningen af paroxetin på de godkendte indi- kationer  og  konkluderede,  at  paroxetin  er  effektiv  til  behandling  af  ovennævnte psykiatriske lidelser. Der var enighed om, at der er behov for at informere om, at langtidseffekten er bedst belyst ved depression, panikangst og obsessiv-kompulsiv tilstand, mens langtidseffekten ved socialfobi, generaliseret angstsyndrom og post- traumatisk stress-syndrom ikke er tilstrækkeligt dokumenteret. På  nuværende  tidspunkt  er  paroxetin  ikke  godkendt  til  brug  hos  børn  og  unge  i nogen  EU-medlemsstat.  På  baggrund  af  de  data,  der  foreligger,  konkluderede CPMP, at virkning ikke er blevet påvist hos børn og unge med depression. Der er utilstrækkelig evidens vedrørende virkning til behandling af panikangst og obsessiv- kompulsiv tilstand. CPMP vurderede herefter doseringsafsnittet og anbefalede visse mindre justeringer mht. til den maksimale dosis af paroxetin. Mht.  paroxetins  sikkerhed  konkluderede  CPMP,  at  der  er  en  mulighed  for  øget risiko for selvmordsadfærd hos unge voksne (18-29 år), selv om den øgede risiko ikke er statistisk signifikant. Dette fænomen er ikke påvist i de ældre aldersgrupper. I  den  pædiatriske  population  (7-17  år)  er  forholdene  anderledes.  Forekomsten  af mulige selvmordsrelaterede hændelser og selvdestruktiv adfærd er 2-3 gange højere under  behandling  med  paroxetin  sammenlignet  med  placebo,  og  hændelser  med fjendtlig  adfærd  optræder  6  gange  hyppigere  med  paroxetin  end  med  placebo. CPMP  besluttede  derfor,  at  der  bør  indføres  en  bemærkning  i  produktresumeets afsnit om  særlige advarsler og forsigtighedsregler, der anbefaler, at paroxetin ikke bør anvendes til børn og unge, og at bivirkningsafsnittet udvides med erfaringerne fra de pædiatriske kliniske forsøg.   Det har længe været kendt, at brat ophør med paroxetin og andre SSRI kan udløse abstinenssymptomer (eng. discontinuation symptoms).  Disse symptomer består især af søvnforstyrrelser, svimmelhed, ængstelse og hovedpine. Der kan også forekomme agitation, emotionel labilitet, irritabilitet, kvalme og diarre. Oftest er disse sympto- mer milde til moderate og forbigående. Hos nogle patienter kan symptomerne være mere udtalte og vare i længere tid. Der fandtes dog ikke tegn til afhængighed af pa- roxetin. CPMP besluttede, at produktresumeet bør tilføjes en vejledning om nedtitrering af dosis, når behandlingen skal afsluttes, såvel som en advarsel om og en beskrivelse af abstinenssymptomerne.   CPMP besluttede også, at produktresumeet skal beskrive de symptomer hos spæd- børn, der kan forekomme, når mødrene har taget paroxetin i den sidste del af gra- viditeten.  

7 Endelig  skal  bivirkningen  akatisi  (indre  uro,  bevægetrang)  indføjes  i  det  relevante afsnit i produktresuméet.   Sammenfattende  konkluderede  CPMP,  at  forholdet  mellem  fordele  og  risici  ved brugen af paroxetin til de godkendte indikationer er positivt, og at markedsførings- tilladelserne  bør  opretholdes,  når  produktinformationen  ændres  som  beskrevet ovenfor.   Som  betingelser  for  markedsføringstilladelserne  bør  medlemsstaterne  sikre,  1)  at relevante lægemiddelformer/styrker bliver gjort tilgængelige mhp. at muliggøre op- og nedtitrering af doseringen som beskrevet i det reviderede produktresumé, 2) at periodiske    sikkerhedsindberetninger    skal    tilsendes    referencemedlemsstaterne og/eller de nationale kompetente myndigheder hver 6. måned i de næste 2 år. CHMP’s udtalelse i forbindelse med vurdering af supplerende materiale CHMP gennemgik de tre supplerende undersøgelser, som alle er baseret på data fra den  engelske  GPRD-database  (General  Practice  Research  Database).  Undersøgel- serne så på risikoen for selvmordstruende adfærd (herunder gennemførte selvmord, selvmordsforsøg  og  selvmordstanker)  forbundet  med  anvendelsen  af  forskellige antidepressiva. Hos voksne viste ingen af de tre undersøgelser nogen betydelig for- skel med hensyn til risiko for selvmordstruende adfærd blandt patienter, der mod- tog forskellige antidepressiva. Blandt børn og unge blev der, på trods af at der ikke blev  konstateret  tilfælde med  gennemført  selvmord,  observeret  en  øget  risiko  for selvmorderisk  og  selvskadende  adfærd  hos  patienter,  der  tog  SSRI  sammenlignet med  de,  der  tog  tricykliske  antidepressiva,  samt  hos  patienter,  der  tog  paroxetin, sammenlignet med de, der tog andre SSRI-præparater. Undersøgelserne viste ikke nogen statistisk betydelig stigning af selvmordsrelaterede hændelser og selvskaden- de adfærd hos yngre voksne. CHMP  konkluderede, at disse  supplerende  oplysninger  ikke  giver  anledning  til  at ændre den ovenfor anførte udtalelse af 22. april 2004. 3. Nærhedsprincippet Der  er  tale  om  en  gennemførelsesforanstaltning  for  en  allerede  vedtagen  retsakt.   Overvejelser om nærhedsprincippet er derfor ikke relevante. 4. Udtalelser Europa-Parlamentet skal ikke udtale sig om forslaget. 5. Forslagets konsekvenser for Danmark Lægemidler  til  behandling  af  depression  og  forskellige  angsttilstande  af  klassen SSRI  (selective  serotonin   reuptake  inhibitor),   som   kom   på   markedet   sidst   i

8 1980’erne og begyndelsen af 1990’erne, har i de senere år haft offentlighedens inte- resse  pga.  mistanke  om  tilvænning  og  abstinenssymptomer.  To  TV-udsendelser  i BBC’s Panorama har fokuseret dels på denne problemstilling dels på risikoen for selvmordsadfærd under behandling med paroxetin. CPMP har ved flere lejligheder vurderet risikoen for tilvænning og er hver gang kommet til den konklusion, at til- vænning  i  traditionel  forstand,  som  det  kendes  fra  opioider  og  benzodiazepiner, ikke  ses  ved  SSRI.  Forslaget  ændrer  ikke  på  denne  konklusion.  Derimod  ønsker CPMP at præcisere, at abstinenssymptomer forekommer, og at langsom udtrapning af behandlingen kan mindske generne. Øget risiko for selvmord er en integreret del af sygdommen alvorlig depression, og det har længe været beskrevet i den psykiatriske litteratur, at patienter med depres- sion ofte realiserer deres selvmord, når behandlere og familie mener, at de pågæl- dende  er  i  bedring.  Det vil  derfor  altid  kunne  diskuteres,  om  paroxetin  og  andre SSRI-præparater giver en højere risiko for selvmord end andre behandlinger af de- pression, hvilket bl.a. Food and Drug Administration (FDA) har taget konsekven- sen af ved at advare mod øget selvmordsadfærd for både SSRI og samtlige andre lægemidler til behandling af depression hos børn  og unge. Forslaget medfører, at lægemidler indeholdende paroxetin ikke bør anvendes til børn og unge, og at man skal overvåge unge voksne nøje, idet risikoen for selvmord i den aldersklasse synes at være højere.  Det skal her nævnes, at lægemidler indeholdende paroxetin i Dan- mark aldrig har været godkendt til brug hos børn og unge under 18 år. Forslaget  gælder  kun  paroxetin,  men  der  er  ingen  tvivl  om,  at  der  er  tale  om  en klasseeffekt,  hvilket  medfører,  at  både  Europa-Kommissionen  og  de  nationale kompetente  myndigheder  senere  må  vurdere  samtlige  andre  SSRI  og  beslægtede lægemidler i lyset af den nyeste viden.    Paroxetin og andre SSRI må fortsat vurderes som effektive lægemidler til de god- kendte indikationer, og i den sammenhæng udgør forslaget en forbedring af sund- hedsbeskyttelsen.   Det er Lægemiddelstyrelsens vurdering, at de pågældende lægemidler fortsat fuldt ud lever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kvalitet. Det er Lægemiddelstyrelsens opfattelse, at markedsføringen af de pågældende lægemidler kan indebære behandlingsmæssige fordele. Forslaget vil ikke have statsfinansielle konsekvenser. En vedtagelse af Kommissionens forslag vil ikke kræve dansk lovgivning.   6. Høring Ansøgninger om markedsføringstilladelser til lægemidler foreligger Lægemiddelsty- relsen  ikke  for  andre  myndigheder  eller  organisationer,  da  disse  sager  med  ledsa- gende  dokumentationsmateriale  indeholder  oplysninger  om  forretningshemmelig- heder af sensitiv karakter.

9 7. Forhandlingssituationen Forslaget har været behandlet i ekspertudvalgene CPMP og CHMP, som med en- stemmighed har kunnet anbefale markedsføringen af lægemidler indeholdende pa- roxetin med de nævnte ændringer af produktinformationen. Forslaget har ikke været drøftet i EU-regi efter behandlingen i CHMP, hvorfor for- handlingssituationen er uafklaret. 8. Dansk holdning Lægemiddelstyrelsen har vurderet, at de pågældende lægemidler nu fuldt ud lever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kvalitet. Det er Lægemid- delstyrelsens opfattelse, at fornyet markedsføring af de pågældende lægemidler kan indebære behandlingsmæssige fordele. I  den  sammenhæng  udgør  markedsføringen  af  de  pågældende  lægemidler  en  for- bedring af sundhedsbeskyttelsesniveauet i Danmark. 9. Regeringens foreløbige generelle holdning Regeringen kan støtte forslaget.   10. Generelle forventninger til andre landes holdninger Det forventes, at hovedparten af de øvrige medlemsstater kan støtte forslaget.   11. Tidligere forelæggelser for Folketingets Europaudvalg Forslaget har ikke tidligere været forelagt Folketingets Europaudvalg.