Medlemmerne af Folketingets Europaudvalg og deres stedfortrædere Bilag Journalnummer Kontor 1 400.C.2-0 EU-sekr. 9. september 2005 KOMITÉSAG Til underretning for Folketingets Europaudvalg vedlægges Indenrigs- og Sundhedsministeriets notat samt grundnotat om forslag til kommissionsbe- slutning om udstedelse af markedsføringstilladelse for lægemidlet ”Tarceva – erlotinib”. Medlemsstaternes stillingtagen skal være formanden for forskriftskomitéen i hænde senest den 12. september 2005. Det er Lægemiddelstyrelsens opfattelse, at markedsføringen af det pågælden- de lægemiddel kan indebære betydelige behandlingsmæssige fordele, og i den sammenhæng udgør forslaget en bedring af sundhedsbeskyttelsen.   Regeringen kan på denne baggrund støtte Kommissionens forslag.

2 Notat til Folketingets Europaudvalg om forslag til kommissionsbeslutning om udstedelse af markeds- føringstilladelse for lægemidlet ”Tarceva - erlotinib” Ovennævnte forslag er beskrevet i vedlagte grundnotat. Forslaget behandles i skriftlig procedure, og Kommissionen har oplyst, at medlems- staternes  stillingtagen  skal  være  formanden  for  forskriftskomitéen  i  hænde  senest den 12. september 2005. Tarceva  tilhører  klassen  tyrosinkinase-hæmmere  og  hæmmer  human  epidermal vækstfaktorreceptor type 1, i det følgende omtalt som EGFR. EGFR udtrykkes på celleoverfladen  af  normale  celler  og  cancerceller.  Hæmning  af  EGFR  medfører nedsat  cellevækst  og/eller  celledød.  Som  andre  tyrosinkinase-hæmmere  indtages Tarceva gennem munden i form af tabletter. Det må anses for en betydelig fordel sammenlignet med konventionel cancerkemoterapi, som stort set altid gives intra- venøst. Tarceva er sammenlignet med placebo i ét klinisk forsøg, hvori indgik 731 patienter med avanceret og metastatisk ikke-småcellet lungecancer, som havde haft behand- lingssvigt  efter  mindst  et  tidligere  kemoterapiregime.  Efter  12 måneder  var  hhv. 31,2 % og 21,5 % i live i Tarceva- og placebo-gruppen. Den mediane overlevelse var 6,7 måneder i Tarceva-gruppen sammenlignet med 4,7 måneder i placebogrup- pen. Behandlingseffekten er dårligere hos rygere og tidligere rygere end hos patien- ter, der aldrig har røget.  Desuden har alder, køn, etnisk oprindelse, sygdomsstadi- um og histologisk undertype indflydelse på behandlingsresultaterne.   Hos patienter med EGFR-negative tumorer sås ingen overlevelsesfordel eller andre gavnlige virkninger efter behandling med Tarceva. De mest almindelige rapporterede bivirkninger efter Tarceva var udslæt (75 %) og diarre (54 %). Disse bivirkninger er i reglen lette og fører kun sjældent til behand- lingsophør. Tarceva må kun udleveres efter begrænset recept. I Danmark er lægemidlet forbe- holdt sygehuse. En målrettet anvendelse af Tarceva er ikke uden problemer og forslaget er prototy- pisk for en række nye lægemidler til kræftsygdomme, som vi må forvente at se på markedet i de kommende år.   På nuværende tidspunkt kan man ikke sige noget præcist om, hvor stor målgruppen for  behandling  med  Tarceva  vil  være.  Måske  er  det  kun  10-20%  af  den  samlede Indenrigs- og Sundhedsministeriet 4.kt. J.nr. 2005-1307-118 SUM nr. 0443 . / .

3 population,  som  overhovedet  vil  opnå  en  klinisk  relevant  effekt.  Alt  taler  for,  at patienter  med  EGFR-negative  tumorer  ikke  skal  behandles  med  Tarceva,  men  i stedet tilbydes anden behandling. Et andet ubehageligt dilemma er spørgsmålet om patienter, der er rygere eller ex-rygere, skal tilbydes behandling med Tarceva, idet behandlingsresultaterne notorisk er ringere blandt disse patienter. I Danmark vil 85- 90% af patienterne med ikke småcellet lungecancer falde i de nævnte rygekategorier.     Inden Tarceva bruges mere bredt i Danmark må disse udvælgelseskriterier underka- stes  en  nøjere  analyse.  Den  nationale  Kræftstyregruppe  under  Sundhedsstyrelsen har iværksat et sådant analysearbejde. Den pris, som Tarceva vil blive solgt til, bliver skønsmæssigt 250.000 kr. for 1 års behandling af én patient, men da man ikke har overblik over, hvor stor en del af patienterne  med  lungekræft  som  skal  tilbydes  behandling  med  Tarceva  samt  en gennemsnitlig behandlingsvarighed, kan man ikke præcist udtale sig om forslagets økonomiske konsekvenser for amtskommunerne. I det analysearbejde, som Sund- hedsstyrelsen har iværksat for Tarceva, indgår også sundhedsøkonomiske aspekter. Det er Lægemiddelstyrelsens vurdering, at det pågældende lægemiddel fuldt ud le- ver op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kvalitet. Det er Læ- gemiddelstyrelsens  opfattelse,  at  markedsføringen  af  det  pågældende  lægemiddel kan indebære betydelige behandlingsmæssige fordele, og i den sammenhæng udgør forslaget en bedring af sundhedsbeskyttelsen. Regeringen kan på denne baggrund støtte Kommissionens forslag.

4 Grundnotat  til  Folketingets  Europaudvalg  om  forslag  til  kommis- sionsbeslutning  om  udstedelse  af  markedsføringstilla  delse  for  læ- gemidlet TARCEVA (erlotinib) Resumé En vedtagelse af det foreliggende forslag vil indebære, at der udstedes en ma r- kedsføringstilladelse  til  lægemidlet  Tarceva.  Lægemidlet  anvendes  til  behan   d- ling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-små-cellet lunge- cancer efter behandlingssvigt af mindst et tidligere kemoterapi-regime. En vedtagelse af forslaget vil indebære behandlingsmæssige fordele, og i den sammenhæng udgør forslaget en forbedring af sundhedsbeskyttelses  -niveauet i Danmark. 1. Indledning Kommissionens forslag (EU/1/05/311/001-003 (EMEA/H/C/618)) til den ovenfor nævnte beslutning er fremsendt til medlemsstaterne den 12. a ugust 2005. Forslaget har som retsgrundlag artikel 10, stk. 2, i Rådets forordning 726/2004 om fastlæggelse  af fællesskabsprocedurer for godkendelse  og  overvågning  af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om opret  telse af et europæisk lægemiddelagentur. Forslaget behandles i skriftlig procedure, og Kommissionen har oplyst, at med- lemsstaternes    stillingtagen    til    forslaget    skal    være    formanden    for    for - skriftskomitéen i hænde senest den 12. september 2005. Efter  forordning  726/2004  skal  en  central  godkendelsesprocedure  følges  ved ansøgninger  om  udstedelse  af  markedsføringstilladelse  til  lægemidl   er  udviklet på  grundlag  af  en  række  bioteknologiske  fremgangsmåder.  Proceduren  skal desuden  anvendes  ved  godkendelse  af  lægemidler  til  menn esker  med  et  ind- hold af nye aktive stoffer (der ikke tidligere har været go dkendt i et lægemiddel inden  for  EU),  når  de  pågældende  lægemidler  er  fremstillet  til  behandling  af immunforsvarssygdomme,  kræft,  visse  nervel idelser,  sukkersyge  og  sjældne sygdomme  samt  ved  godkendelse  af  veterinære  lægemidler  bestemt  til  at fremme dyrs vækst eller produktivitet. Virksomhederne kan endvidere frivilligt anmode om anvendelse af den centrale procedure for andre lægemidler med et nyt aktivt stof, lægemidler som er b  e- handlingsmæssigt,  videnskabeligt  eller  teknisk  nyskabende,  samt  l æ gemidler hvor en tilladelse på fællesskabsplan kan være til gavn for patien terne.   Ansøgninger,  der  behandles  efter  den  centrale  procedure,  indsendes  til  Det Europæiske   Lægemiddelagentur.   Lægemiddelagenturets   udtalelse   om   an   - søgningen  afgives  af  et  af  agenturets  videnskabelige  ekspertudvalg.  Ved  a n- søgninger  om  godkendelse  af  lægemidler  til  mennesker  afgives  udtalelse  af CHMP  (Committee  for  Medicinal  Products  for  Human  Use  –  Udvalget  for  Hu-

5 manmedicinske  Lægemidler).  Hvert  medlemsland  har  udpeget  1  me dlem  til dette udvalg. Kommissionen   træffer   afgør  else   om   godkendelse   eller   nægtelse   af   god - kendelse   af   udstedelse   af   en   markedsføringstilladelse   efter   forvaltnings - proceduren  i  Det  Stående  Udvalg  for  Humanmedicinske  Lægemidler.  Kom - missionen   vedtager   de   foreslåede   foranstaltninger,   der   straks   finder   an- vendelse.  Opnås  der  ikke  kvalificeret  flertal  i  udvalget,  forelægger  Kommis- sionen  sin  beslutning  for  Rådet.  Kommissionen  kan  i  så  fald  udsætte  an- vendelsen af de foranstaltninger, den har vedtaget, i 1 måned. Rådet kan med kvalificeret  flertal  træffe  anden   afgørelse  inden  for  1  måned.  Har  R ådet  ikke inden for fristen på 1 måned truffet en anden afgørelse, gennemfø rer Kommis- sionen sin beslutning. 2. Forslagets formål og indhold Vedtagelse af Kommissionens forslag til beslutning indebærer, at der af Ko m- missionen  kan  udstedes  en  markedsføringstilladelse  til  lægemidlet  Tarceva, som giver adgang til at markedsføre lægemidlet i samtlige 25 medlemslande. Kort beskrivelse af lægemidlet Tarceva Tarceva tilhører klassen tyrosinkinase -hæmmere og hæmmer human ep  idermal vækstfaktorreceptor type 1, i det følgende omtalt som EGFR. EGFR udtrykkes på celleoverfladen af normale celler og cancerceller. Hæmning af EGFR medfører nedsat cellevækst og/eller celledød. Som andre tyrosinkin   a- se-hæmmere  indtages  Tarceva  gennem  mun den  i  form  af  tabletter.  Det  må anses for en betydelig fordel sammenlignet med konventionel cancerkemotera- pi, som stort set altid gives intravenøst. Tarceva er sammenlignet med placebo i ét klinisk forsøg, hvori indgik 731 pat i- enter  med  avanceret  og  metastatisk  ikke-småcellet  lungecancer,  som  havde haft behandlingssvigt efter mindst et tidligere kemoterapiregime. Efter  12 måneder  var  hhv.  31,2 %  og  21,5 %  i  live  i  Tarceva-  og  placebo- gruppen.  Den  mediane  overlevelse  var  6,7 måneder  i  Tarceva-gruppen  sam- menlignet med 4,7 måneder i placebogruppen. Denne forskel er statis-tisk signi- fikant. Behandlingseffekten er dårligere hos rygere og tidligere rygere end hos patienter, der aldrig har røget.  Desuden har alder, køn, etnisk oprindelse, sy  g- domsstadium og histologisk undertype indflydelse på behandlingsresultaterne. Selv  om  Tarceva  antages  at  hæmme  EGFR  var  EGFR -status  kun  kendt  hos 45% af de undersøgte individer, væsentligst pga. manglende biopsim  ateriale. Hos  patienter  med  EGFR-negative  tumorer  sås  ingen overlevelsesfordel  eller andre gavnlige virkninger efter behandling med Tarceva. De mest almindelige rapporterede bivirkninger efter Tarceva var udslæt (75  %) og  diarre  (54 %).  Disse  bivirkninger  er  i  reglen  lette  og  fører  kun  sjældent  til behandlingsophør . Tarceva  må  kun  udleveres  efter  begrænset  recept.  I  Danmark  er  lægemi dlet forbeholdt sygehuse.

6 3. Nærhedsprincippet Der er tale om en gennemførelsesforanstaltning for en allerede vedtagen ret s- akt. Overvejelser om nærhedsprincippet er derfor ikke relev ant.   4. Udtalelser Europa-Parlamentet skal ikke udtale sig om forslaget. 5. Forslagets konsekvenser for Danmark Der diagnosticeres godt 2300 nye tilfælde af ikke småcellet lungecancer i Da n- mark. Ved mere begrænset sygdom er behandlingen kirurgisk fj ernelse af tumor eventuelt suppleret med radioterapi. For patienter med mere avanceret sygdom med eller uden metastaser kommer kemoterapi i betragtning. Som førstelinie behandling anvendes i dag 2 -stofs kemoterapi med platinholdi- ge lægemidler (cisplatin  eller carboplatin) i kombination med taxaner (paclitaxel eller docetaxel), vinorelbin eller gemcitabin. Medianoverlevelsen efter platinbaseret kemoterapi er ca. 12 mdr. og helbredel- se  er  ikke  mulig.  Ved  recidiv  kan  enten  anvendes  docetaxel  eller  Alimta  (pe- metrexed).  Tarceva  er  et  alternativ  til  de  to  sidstnævnte  lægemi  dler  med  en formentlig gunstigere bivirkningsprofil og først og fremmest med den fordel, at korrekt  udvalgte  patienter  kan  opnå  en  betydelig  levetidsforlængelse  med  et lægemiddel,  der  indtag es  i  form  af  tabletter,  hvorved  patienten  i  mindre  grad bliver bundet til et sygehusambulatorium. Imidlertid er en målrettet anvendelse af Tarceva ikke uden problemer og forsla- get er prototypisk for en række nye lægemidler til kræftsygdomme, som vi må forvente at se på markedet i de kommende år. Disse såkaldte ”targeted thera- pies” retter sig mod en receptor eller et enzymsystem, som kan udtrykkes i vari- erende grad eller være muteret i forhold til en vildtyp eform i tumorceller og hvor kendskab til disse molekylærbiologiske karakter istika i den enkelte patients tu- mor kan være afgørende for et gunstigt b  ehandlingsforløb. Det betyder også, at man ikke på nuværende tidspunkt kan sige noget præcist om, hvor stor målgruppen for behandling med Tarceva vil være. Måske er det kun  10-20%  af  den  samlede  population,  som  overhovedet  vil  opnå  en  klinisk relevant effekt. Alt taler for, at patienter med EGFR-negative tumorer ikke skal behandles med Tarceva, men i stedet tilbydes anden behandling. Et andet ube- hageligt  dilemma  er  spørgsmålet  om  pat ienter,  der  er  rygere  eller  selv  ex- rygere,  skal  tilbydes  behandling  med  Tarceva,  idet  behandlingsresultaterne notorisk er ringere blandt disse patienter. I Danmark vil 85-90% af patienterne med ikke småcellet lungecancer falde i de nævnte rygekategorier.    Inden Tarceva bruges mere bredt i Danmark må disse udvælgelseskriterier un- derkastes en nøjere analyse. Den nationale Kræftstyregruppe under Sundhed  s- styrelsen har iværksat et sådant analysearbejde.

7 Det er Lægemiddelstyrelsens v urdering, at det pågældende lægemiddel fuldt ud lever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kva litet. Det er Lægemiddelstyrelsens  opfattelse,  at  markedsføringen  af  det  på  gældende  l æ- gemiddel  kan   indebære   betydelige   behandlingsmæ  ssige  fordele,  og   i   den sammenhæng udgør forslaget en bedring af sundhedsb  eskyttelsen. Den pris, som Tarceva vil blive solgt til, bliver skønsmæssigt 250.000 kr. for 1 års behandling af én patient, men da man ikke har overblik over, hvor stor en del  af  patienterne  med  lungekræft  som  skal  tilbydes  behandling  med  Tarceva samt  en  gennemsnitlig  behandlingsvarighed,  kan  man  ikke  præcist  udtale  sig om forslagets  økonomiske konsekvenser for  amts kommunerne.  I  det  analyse- arbejde,  som  Sundhedsstyrelsen  har  iværksat   for  Tarceva,  indgår  også  sund- hedsøkonomiske aspekter. Forslaget vil ikke have statsfinansielle konsekvenser. En vedtagelse af Kommissionens forslag vil ikke kræve dansk lovgivning. 6. Høring Ansøgninger  om  markedsføringstilladelser  til  lægemidler  fo   relægger  Læge  - middelstyrelsen ikke for andre myndigheder eller organisationer, da disse sager med  ledsagende  dokumentationsmateriale  indeholder  oplysninger  om  forret- ningshemmeligheder af sensitiv karakter. 7. Regeringens foreløbige generelle holdning Regeringen kan støtte forslaget. 8. Generelle forventninger til andre landes holdninger Forslaget  har  været  behandlet  i  ekspertudvalget  CHMP,  som  med  enstem - mighed har kunnet anbefale markedsføringen af det pågældende læge   middel. Forslaget  har  ikke  vær et  drøftet  i  EU -regi  efter  behandlingen  i  CHMP,  hvorfor forhandlingssituationen er uafklaret. Det forventes, at hovedparten af medlemsstaterne kan støtte  forslaget. 9. Tidligere forelæggelse for Folketingets Europaudvalg Forslaget har ikke tidligere været forelagt Folketingets Europaudvalg.