Grundnotat til Folketingets Europaudvalg om forslag til kommissionsbeslutning om udste­delse af markedsførings­tilladelse på særlige vilkår for læge­midlet Tyverb – lapatinib

 

 

Resumé

 

En vedtagelse af det foreliggende forslag vil indebære, at der udstedes en markedsføringstilladelse på særlige vilkår til lægemidlet Tyverb – lapatinib.

 

Tyverb skal anvendes i kombination med lægemidlet capecitabin til behand­ling af patienter med avanceret eller metastatisk brystcancer, hvis tumorer har overekspression af ErbB2 (HER2). Patienterne skal have progredierende sygdom efter tidligere behandling med anthracyklin, taxan og trastuzumab. Trastuzumab skal være givet tidligere for metastatisk sygdom.

 

Der er til markedsføringstilladelsen knyttet en række betingelser og særlige forpligtelser, som fremgår af punkt B+C i Bilag 2 til forslaget.

 

En vedtagelse af forslaget kan indebære behandlingsmæssige fordele, og i den sammenhæng udgør forslaget en forbedring af sundhedsbeskyttelses-niveauet i Danmark.

 

 

1. Indledning

 

Kommissionens forslag EU/1/07/440/001-002 (EMEA/H/C/795)) til den ovenfor nævnte beslutning er fremsendt til medlemsstaterne den 1. februar 2008.

 

Forslaget har som retsgrundlag artikel 10, stk. 2, i Rådets forordning 726/2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om opret­telse af et europæisk lægemiddelagentur.

 

Forslaget behandles i skriftlig procedure, og Kommissionen har oplyst, at medlemsstaternes stillingtagen til forslaget skal være formanden for for­skriftskomitéen i hænde senest den 22. februar 2008.

 

Efter forordning 726/2004 skal en central godkendelsesprocedure følges ved ansøgninger om udstedelse af markedsføringstilladelse til lægemidler ud­viklet på grundlag af en række bioteknologiske fremgangsmåder. Proce­du­ren skal desuden anvendes ved godkendelse af lægemidler til mennesker med et indhold af nye aktive stoffer (der ikke tidligere har været godkendt i et lægemiddel inden for EU), når de pågældende lægemidler er fremstillet til behandling af immunforsvarssygdomme, kræft, visse nervelidelser, sukker­syge og sjældne sygdomme samt ved godkendelse af veterinære lægemidler bestemt til at fremme dyrs vækst eller produktivitet.

 

Virksomhederne kan endvidere frivilligt anmode om anvendelse af den cen­trale procedure for andre lægemidler med et nyt aktivt stof, lægemidler som er behandlingsmæssigt, videnskabeligt eller teknisk nyskabende, samt læge­midler hvor en tilladelse på fællesskabsplan kan være til gavn for patien­terne. 

 

Ansøgninger, der behandles efter den centrale procedure, indsendes til Det Europæiske Lægemiddelagentur. Lægemiddelagenturets udtalelse om an­søg­ningen afgives af et af agenturets videnskabelige ekspertudvalg CHMP. Hvert medlemsland har udpeget 1 medlem til CHMP.

 

Kommissionen træffer afgørelse om godkendelse eller nægtelse af god­kendelse af udstedelse af en markedsføringstilladelse efter forvaltnings­proceduren i Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler. Kom­missionen vedtager de foreslåede foranstaltninger, der straks finder an­vendelse. Opnås der ikke kvalificeret flertal i udvalget, forelægger Kommis­sionen sin beslutning for Rådet. Kommissionen kan i så fald udsætte an­vendelsen af de foranstaltninger, den har vedtaget, i 1 måned. Rådet kan med kvalificeret flertal træffe anden afgørelse inden for 1 måned. Har Rådet ikke inden for fristen på 1 måned truffet en anden afgørelse, gennemfører Kommissionen sin beslutning.

 

 

2. Forslagets formål og indhold

 

Vedtagelse af Kommissionens forslag til beslutning indebærer, at der af Kommissionen kan udstedes en markedsføringstilladelse på særlige vilkår til lægemidlet Tyverb, som giver adgang til at markedsføre lægemidlet i samtlige 27 med­lemslande.

 

Kort beskrivelse af lægemidlet

 

Tyverb (lapatinib) tilhører klassen proteinkinase-hæmmere og har virkning på både EGFR- (ErbB1) og ErbB2- (HER2) receptorer.

 

Effekten og sikkerheden ved lapatinib i kombination med capecitabin til brystcancerpatienter med god performance status blev evalueret i et rando­miseret fase III-forsøg, hvor i alt 400 patienter enten fik capecitabin + lapatinib eller capecitabin alene. Patienterne havde lokalt fremskreden eller metastatisk brystcancer med overekspression af ErbB2- (HER2-), som pro­gredierede efter tidligere behandling, der omfattede taxan, antracyklin og trastuzumab (Herceptin).

 

Det primære endepunkt for lægemidlets virkning var tid til progression (TTP). Forsøget blev standset på baggrund af resultaterne af en planlagt interimanalyse, der viste en forbedring i TTP hos de patienter, der fik lapa­tinib plus capecitabin (median TTP 24 uger versus 18,3 uger). Derimod var der ingen overlevelsesfordel, sandsynligvis fordi alle patienter, efter at re­sultatet af interimanalysen forelå, blev krydset over til den mere effektive to-stofs behandling. Denne relativt beskedne forlængelse af TTP på knap 6 uger viser effekt af lapatinib, mens det ikke er muligt at vurdere lægemidlets levetidsforbedrende virkning på en fuldstændig måde. Generelt er der dog en positiv korrelation mellem TTP og samlet overlevelse ved sygdommen brystcancer.

 

Lapatinib indtages som andre proteinkinase-hæmmere i form af tabletter. Den normale dosis er 5 tabletter en gang dagligt.

 

De mest almindelige bivirkninger under behandling med lapatinib plus capecitabin var diarre, kvalme og opkastning eller dermatologiske (palmo-plantar erytrodysæstesi (PPE) samt udslæt). PPE må tilskrives capecitabin. Mere alvorligt er en påvirkning af hjertets pumpefunktion, som ses hos ca. 1 pct. af de patienter, der har fået lapatinib, og var asymptomatisk i mere end 90 pct. af tilfældene.

 

Et flertal i CHMP kunne anbefale en betinget godkendelse af Tyverb, hvil­ket betyder, at der afventes yderligere dokumentation. Det europæiske læge­middelagentur (EMEA) vil vurdere ny information om produktet hvert år, og produktinformationen vil om nødvendigt blive opdateret.

 

Tyverb må kun udleveres efter begrænset recept; i Danmark vil læge­midlet kun blive udleveret på sygehuse.

 

 

3. Nærhedsprincippet

 

Der er tale om en gennemførelsesforanstaltning for en allerede vedtagen retsakt.  Overvejelser om nærhedsprincippet er derfor ikke relevante.

 

 

4. Udtalelser

 

Europa-Parlamentet skal ikke udtale sig om forslaget.

 

 

5. Forslagets konsekvenser for Danmark

 

Brystcancer er i Danmark den hyppigste kræftsygdom hos kvinder (ca. 4.000 tilfælde årligt). 20-25 pct. af patienterne med brystcancer udtrykker HER2 på deres tumorceller. HER2 ekspression er forbundet med en dårligere prog­nose. Et monoklonalt antistof rettet mod HER2, Herceptin (trastuzumab), blev godkendt i EU i august 2000. Tillæg af trastuzumab til vanlig kemo­terapi medfører forlænget overlevelse. Med tiden udvikler de fleste patienter resistens, og da trastuzumab ikke passerer blod-hjerne-barrieren, beskytter antistoffet ikke mod hjernemetastaser.

 

Lapatinib har samme angrebspunkt som Herceptin, men hæmmer desuden også EGFR- (ErbB1) og synes at have aktivitet hos kvinder, der allerede har været eksponeret for trastuzumab. Desværre lider det kliniske udviklings­program af en række svagheder, idet der ikke foreligger dokumentation for en forbedring af overlevelsen. Et flertal i CHMP kunne derfor kun anbefale en betinget godkendelse af Tyverb, hvilket betyder, at der afventes yder­ligere dokumentation. Det europæiske lægemiddelagentur (EMEA) vil vurdere ny information om produktet hvert år, og produktinformationen vil om nødvendigt blive opdateret.

 

Lapatinib kan meget vel på længere sigt blive et gennembrud i behandlingen af HER2-positiv brystcancer. En indlysende fordel er den perorale admini­stration sammenlignet med intravenøs infusion af trastuzumab og det forhold, at det relativt lille molekyle passerer blod-hjerne barrieren.

 

Forslaget indebærer nedenstående særlige forpligtelser, som skal opfyldes af indehaveren af markedsføringstilladelsen, som inden for en fastsat tidsram­me skal afslutte sine undersøgelser i henhold til nedennævnte oversigt. Re­sultaterne af disse undersøgelser vil danne grundlaget for den årlige revur­dering af risk/benefit-forholdet.

 

Kliniske aspekter

 

1.      At udføre og indsende opdaterede analyser for overlevelsesdata fra forsøg EGF100151. Tidspunkt for data cut-off er august 2008, og resul­taterne fra analyserne skal indsendes i december 2008.

 

2.      At udføre et randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-forsøg for at undersøge forekomsten af hjernemetastaser ved tidspunktet for recidiv hos personer i behandling med lapatinib sammenlignet med en passende kontrolgruppe i behandling med trastuzumab. Forsøgets protokol skal afsluttes og indsendes til EMEA i juli 2008. Den endelige forsøgsrapport skal indsendes i maj 2013.

 

Det er Lægemiddelstyrelsens vurdering, at det pågældende lægemiddel lever op til de krav, der stilles til lægemidlers effekt, sikkerhed og kva­litet. Det er Lægemiddelstyrelsens opfattelse, at markedsføringen af det på­gældende læge­middel kan indebære behandlingsmæssige fordele, og i den sammen­hæng udgør forslaget en bedring af sundhedsbeskyttelsen.

 

Da man endnu ikke kender den pris, som Tyverb vil blive solgt til, og da man ikke har overblik over, hvor stor en del af patienterne med HER2 po­sitiv brystcancer, der vil skulle tilbydes behandling med Tyverb, kan man ikke præcist udtale sig om forslagets økonomiske konsekvenser for regionerne. En realistisk medicinudgift er 20.000 kr. per måned per patient.

 

Forslaget vil ikke have statsfinansielle konsekvenser.

 

En vedtagelse af Kommissionens forslag vil ikke kræve dansk lovgivning.

 

 

6. Høring

 

Ansøgninger om markedsføringstilladelser til lægemidler forelægger Læge-middelstyrelsen ikke for andre myndigheder eller organisationer, da disse sager med ledsagende dokumentationsmateriale indeholder oplysnin­ger om forretningshemmeligheder af sensitiv karakter.

 

 

7. Regeringens foreløbige generelle holdning

 

Regeringen kan støtte forslaget.

 

 

 

 

8. Generelle forventninger til andre landes holdninger

 

Forslaget har været behandlet i ekspertudvalget CHMP, som med stemme­tallet 18-13 har kunnet anbefale markedsføringen af det pågældende læge­middel. Det danske medlem stemte for en positiv udtalelse.

 

Forslaget har ikke været drøftet i EU-regi efter behandlingen i CHMP, hvorfor forhandlingssituationen er uafklaret.

 

Det forventes, at hovedparten af medlemsstaterne kan støtte forslaget.

 

 

9. Tidligere forelæggelse for Folketingets Europaudvalg

 

Forslaget har ikke tidligere været forelagt Folketingets Europaudvalg.